幹貨|有機溶劑對凍幹的影響

有機溶劑的濃度和種類影響製品幹燥前的冷凍性質，完1全凍結或不完1全凍結明顯影響冰的晶癖、幹燥速率、塌陷溫度、幹層的外觀、幹層的表麵積、重構性質等。不同的溶劑也影響藥物結晶度，如異丙醇可使頭孢唑啉鈉更容易形成高結晶度。

有機溶劑的加人會(hui) 改變物料的凍結特性，如結晶性狀、玻璃化轉變溫度等，進而改變升華速率、凍幹品外觀及複水性等。不同的有機溶劑可能產(chan) 生不同大小和形狀的晶體(ti) ，高熔點的溶劑如叔丁醇會(hui) 引起溶劑在溫度降低時，在冰層間結晶。叔丁醇可改變冰的晶癖，晶體(ti) 大小隨著係統中叔丁醇的量而改變。有專(zhuan) 家研究了蔗糖水溶液中加入叔丁醇後玻璃化轉變溫度的變化情況，發現溶液降溫時叔丁醇結晶不充分，引起玻璃化轉變溫度下降。另外，如果殘留在蔗糖中的叔丁醇凍幹後仍能保待無定形，在貯存過程中可能結晶，導致生物製品的不穩定。在升華幹燥前進行退火處理，可使降溫過程中沒來得及析出的成分充分結晶。采用退火技術可去除亞(ya) 穩態晶體(ti) 。

通常，叔丁醇在3%~19%的濃度範圍可形成針狀結晶，這有利於(yu) 製品的幹燥，因為(wei) 針狀晶體(ti) 升華後會(hui) 形成一個(ge) 更加疏鬆、抗性弱的骨架。其他溶劑如二甲基碳酸酯也有應用於(yu) 產(chan) 生低共熔固體(ti) (即冰、藥物、輔料相混合的固體(ti) 有機溶劑)。

但絕大多數的有機溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、二氯甲烷和甲基異丁基酮並不是以凍結狀態存在於(yu) 凍幹層中，而是以殘留液形式存在於(yu) 冷凍骨架中。研究顯示如果溶液中含有8%乙基醋酸鹽、10%二甲基碳酸鹽或10%的正丁醇會(hui) 加快幹燥，但如含有10%的乙醇、10%的正丙醇或10%的甲醇時，幹燥會(hui) 變慢，當乙醇增加到20%時，餅狀物會(hui) 塌陷，幾乎不可能幹燥。另外，一些親(qin) 水性溶劑如甲醇、乙醇在水中仍保留相當的一部分，僅(jin) 在溫度降低時才部分凍結。

由於(yu) 有機溶劑的升華加熱溫度比冰低得多，所以有機溶劑存在的體(ti) 係幹燥樣品時應避免輻射加熱，防止穩定波動以及不均一幹燥所帶來的影響。為(wei) 避免溶劑回流，還應縮短灌裝和冷凍藥液的時間間隔。

二、有機溶劑對升華速率的影響

提高溶劑通過局部已幹層的傳(chuan) 質速率可提高製品的升華速率，因此縮短了凍幹周期的第一階段幹燥相。

總阻力總阻力包括已幹層的總阻力、管形瓶/塞子的阻力及凍幹倉(cang) 內(nei) 阻力。其中最主要的阻力是藥品的阻力，占了總阻力的 90%。

適當的有機溶劑會(hui) 改變冰的晶癖和晶體(ti) 大小，促進大針狀晶體(ti) 的形成，由於(yu) 升華過程中產(chan) 生的已幹層孔徑增大而增大了已幹層的滲透性，故可極大加快溶劑總流量的速率而提高升華速率。

有機溶劑可加快升華速率還因為(wei) 它們(men) 的蒸汽壓比水高，這更有助於(yu) 促進升華的進行。這是因為(wei) 後者取決(jue) 於(yu) 蒸汽壓大小。經比較，采用叔丁醇作潛溶劑時，乳糖液(含5%叔丁醇溶液)、蔗糖溶液(10%的叔丁醇溶液)的凍幹速率均明顯變快，而且更易成功凍幹，其中蔗糖的幹燥時間可縮短為(wei) 原來的一半，並提高了坍塌溫度。在常規抗生素慶大黴素的凍幹生產(chan) 中，加入叔丁醇後，凍幹司從(cong) 原來的39h減少至28h，而產(chan) 品質量保持不變。目前叔丁醇/水的共溶劑已用於(yu) 種注射劑的生產(chan) 。

相比於(yu) 一些有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮，正丁醇，或二氧雜環己烷等(這些溶劑不易凍結，在升華幹燥時由於(yu) 溶劑沸騰和結塊坍塌而獲得不合格產(chan) 品)，叔丁醇容易冷凍，在第一階段幹燥中可保持冷凍狀態，並形成疏鬆多孔的結構，減少了水蒸氣的流動阻力，這有利於(yu) 水的蒸發。

此外，叔丁醇在5%(w/v)的蔗糖溶液中還起到物質轉運加速劑的作用。研究表明當在初幹燥相中含有5%(w/w)叔丁醇時，其幹燥速率會(hui) 加快，從(cong) 而幹燥時間會(hui) 縮短為(wei) 原來的1/10。幹燥速率加快是由於(yu) 針狀晶體(ti) 的形成，這極大的降低了幹燥物塊的阻力。使用5%叔丁醇而使幹燥物塊的表麵積擴大了 13倍。

叔丁醇本身並不會(hui) 影響崩解溫度，但它加快升華速度可防止產(chan) 品達到崩解溫度。因為(wei) 在叔丁醇的存在下，水分在幹燥層的升華變快，降低了黏性而阻止了產(chan) 品坍塌。

水和權丁醇的升華速率受到叔丁醇濃度的影響。一般當濃度低於(yu) 20%(w/w)，水升華加快，超過20%(w/w)時，叔丁醇升華加快，在等於(yu) 20%(w/w)者均升華。

叔丁醇/水係統也應用於(yu) 提高硫酸雙生黴素溶液的凍幹速率。但在這些係統中，需加人適當麥芽糖，才可生產(chan) 出合格的硫酸雙生黴素凍幹製品。為(wei) 縮短40%的幹燥時間和生產(chan) 合格孔隙率的凍幹製品，需對活性成分、叔丁醇/水的比例、麥芽糖在製劑中的總量等進行優(you) 化。