應用領域|注射用心肌肽的凍幹工藝

注射用心肌肽(開地米丁)適應症可作為(wei) 心髒外科手術圍術期心肌保護的輔助藥物。基於(yu) 現有臨(lin) 床研究結果顯示，在心髒外科手術圍術期使用心肌肽可改善心肌超微結構，但是心肌肽對於(yu) 手術病人的整體(ti) 獲益、心功能等情況的改善尚不明確。由於(yu) 心肌肽是一種多肽，容易在生產(chan) 過程中受到溫度、酸堿的影響，造成不同程度的變形，影響其純度及活性。在傳(chuan) 統的心肌肽的凍幹工藝中，使用原配方配製的溶液進行冷凍幹燥，該幹燥工藝不僅(jin) 幹燥時間長達78小時，耗能，且批內(nei) 質量偏差嚴(yan) 重，部分凍幹品外觀差，廢品率高。

所以，如何在保證心肌肽品質不變的基礎上，大幅度降低其凍幹工藝時間、減小批內(nei) 質量偏差成為(wei) 目前心肌肽製品製藥業(ye) 亟待解決(jue) 的問題。

凍幹實施方案

針對現有技術存在的問題，通過創新心肌肽溶液配製工藝，提供一種注射用心肌肽的凍幹工藝。在心肌肽溶液配製過程中調整優(you) 化灌裝量以及凍幹工藝參數，包括以下因素：

(1)心肌肽溶液配製部分：灌裝量；

(2)預凍部分：預凍溫度、放樣前隔板溫度、預凍時間；

(3)凍幹時間部分：一次升華幹燥最快溫度點、一次升華高速段幹燥時間、一次升華慢速段幹燥時間、解吸幹燥時間；

(4)真空度部分：一次升華摻氣量。使注射用心肌肽冷凍幹燥時間大幅縮短，在冷凍幹燥過程中大幅減小批內(nei) 質量偏差。

具體(ti) 操作流程如下：

(1) 預處理待凍幹的心肌肽溶液，在原配製工藝基礎上調整灌裝量為(wei) 3.4ml。將預處理好的心肌肽溶液分裝於(yu) 10ml的低硼矽玻璃管製注射劑瓶，規格為(wei) 20mg/瓶(按多肽計)。

(2)開啟冷凍幹燥機，放樣前調節擱板溫度為(wei) 0.0℃。

(3)將預處理過的心肌肽溶液放入冷凍幹燥機，調節冷凍幹燥室溫度為(wei) -14.0℃,維持1小時。

(4)調節冷凍幹燥室溫度為(wei) -53.0℃,維持3個(ge) 小時，將心肌肽溶液快速冷凍。

過產(chan) 品預處理、凍幹條件調節等方式，實現注射用心肌肽的冷凍幹燥。從(cong) 而在保證心肌肽原有的活性的基礎上，除去心肌肽中的水分，使其縮短幹燥時間，減小批內(nei) 質量偏差。

(5)調節冷凝器溫度為(wei) -53.0℃,設備抽真空。所述真空條件為(wei) 由40Pa緩慢遞減至20Pa,設定摻氣量為(wei) 0.09mbar,用時20個(ge) 小時。

(6)繼續調節冷凍幹燥室溫度，4小時由-53.0℃緩慢升至-28.0℃。5小時由-28.0℃緩慢升至-8.0℃。維持冷凍幹燥室溫度在-8.0℃7小時。3小時由-8.0℃緩慢升溫至0.0℃,真空條件下保持3小時。

(7)繼續調節冷凍幹燥室溫度，2小時由0.0℃緩慢升溫至45.0℃,真空條件下保持3小時。真空度設定在30Pa和10Pa之間來回跳動。最後冷凍幹燥室在45.0℃恒溫時抽極限真空。

(8)凍幹結束後在真空狀態下壓塞，然後凍幹樣品出倉(cang) ，壓蓋。製得注射用心肌肽凍幹品。

通過產(chan) 品預處理、凍幹條件調節等方式，實現注射用心肌肽的冷凍幹燥。從(cong) 而在保證心肌肽原有的活性的基礎上，除去心肌肽中的水分，使其縮短幹燥時間，減小批內(nei) 質量偏差。

使用凍幹技術方法簡單、工藝成熟可行、廢品率低，製備得到的注射用心肌肽外觀好(製品外觀純白，紋理、結構均一，無開裂，凍膠層現象；原製品顏色發黃，結構不均，有開裂、凍膠層現象)、內(nei) 部呈細粉狀、含水量極低、質量穩定。本工藝可節省凍幹時間約25-30小時，提高工業(ye) 化生產(chan) 效率，減小批內(nei) 質量偏差，降低廢品率。

凍幹設備推薦

富睿捷原位凍幹機Mercury係列0.1㎡、0.3㎡機型，不僅(jin) 可以做凍幹處理，還能真正實現整個(ge) 凍幹過程可控，使得樣品凍幹效率更高，能耗更低，凍幹的品質更佳，樣品結果均一性高，凍幹工藝的重複性好。另外，還可以實現凍幹工藝的摸索，優(you) 化，放大工藝，共晶點測試等。製冷係統采用自主研發混合製冷技術，可實現溫度更低，穩定性更好。不鏽鋼冷阱的冷凝溫度低達-80°C左右，凍幹倉(cang) 真空度可達 0.2Pa。

原位凍幹機優(you) 勢：

• 內(nei) 置直立式不鏽鋼冷阱盤管，能夠更捕獲樣品凍幹過程中升華的水汽，使得凍幹倉(cang) 裏的水汽更少，避免水汽在凍幹倉(cang) 內(nei) 形成內(nei) 循環，讓倉(cang) 體(ti) 內(nei) 的水汽液化成液滴附著在樣品，整個(ge) 過程是放熱反應，如若處理不當會(hui) 造成有些樣品融化、變質或坍塌等；

• 標配高精度皮拉尼真空計，保證真空度的準確性，能夠更好的完成凍幹實驗，最終實現品質、效率，能耗的平衡；

• 智慧化凍幹終點判定係統，可以預判凍幹完成時間點。可避免通過采樣檢測，外掛檢測等方式判斷凍幹是否完成，讓整個(ge) 實驗過程省時，省心，省力。

• 預凍溫度可達-76℃，可充分保證樣品凍結狀態，做好樣品的預凍處理，也保證了諸如一些低共晶點樣品不會(hui) 因為(wei) 溫度不夠而融化或預凍不結實等問題。

• 隔板溫度範圍-55℃到55℃；更大的溫度調控範圍，為(wei) 凍幹曲線摸索和優(you) 化，工藝放大提供便利條件，提供更大範圍的凍幹過程的隔板溫度調控，實現凍幹效率，包括探尋最佳的凍幹曲線等。

• 隔板的溫差為(wei) ±1℃，能夠保證均一性，合格率更高。