真空冷凍幹燥技術在粉針劑藥品生產中的應用

凍幹粉針劑是藥品研發中的一種應用較多的類型。凍幹粉針劑的製備需要在低溫下展開，非常適用於(yu) 很多熱敏性物質，微生物、蛋白質等在凍幹製備過程中生物活性不會(hui) 被改變，正是因為(wei) 這些特點，近年來凍幹粉針劑在臨(lin) 床上有著非常廣泛的應用，並具有非常廣闊的發展前景。同時，凍幹粉針劑在生產(chan) 過程中對於(yu) 凍幹工藝有著十分嚴(yan) 格的要求，所以，必須要提高其質量技術應用規範性和有效性，使凍幹粉針劑生產(chan) 質量得到保證。

凍幹粉針劑定義(yi)

凍幹粉針劑是指通過真空冷凍幹燥技術對無菌藥品溶液迅速降溫處理，並放置於(yu) 真空加熱狀態，通過液體(ti) 的升華特性將其中的水分去除，生產(chan) 出凍結狀態下的無菌粉注射劑。目前，該技術在臨(lin) 床中應用廣泛。

凍幹粉針劑特點

與(yu) 常見粉劑以及水劑相比，凍幹粉劑有著非常好的穩定性，含水量低可以控製在0.01％以下，不會(hui) 被水解。在進行凍幹粉針劑的生產(chan) 時需要嚴(yan) 格按照GMP規範中的無菌要求進行，避免被汙染。凍幹粉針藥品在實際應用中往往會(hui) 較為(wei) 均勻地分布在凍幹冰架內(nei) ，從(cong) 結構角度而言會(hui) 在一定程度上增大藥物表麵積，起效速度快於(yu) 一般的粉針，生物利用度有顯著提高。另外，凍幹粉針劑的科技含量相對較高，能夠通過一定的技術手段使藥物形成脂質體(ti) 或者微囊化，作用於(yu) 人體(ti) 時迅速達到靶器官，還能夠起到控製釋放效果。生產(chan) 過程中還可以結合實際需求對藥物生產(chan) 工藝以及凍幹載體(ti) 進行適當的調整，保證兩(liang) 種藥物能夠在特殊條件下複合，並發揮協同作用，達到提高藥物治療效果的作用

凍幹粉針劑類藥品通常按照報批的生產(chan) 工藝生產(chan) ，根據報批處方配製後形成無菌藥液，按規格進行分裝/灌裝，之後放入真空冷凍幹燥設備進行凍幹。凍幹工藝大致可以分為(wei) 以下幾個(ge) 過程，分別為(wei) :預凍階段、一次升華階段、二次升華階段及後處理階段。

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預凍階段，預凍主要是對藥品進行定型，為(wei) 之後的真空升華提供方便。需要冷凍幹燥處理的藥物，首先按照報批工藝標準要求製作為(wei) 液體(ti) ，之後在確定凍型時，做好物質含量的控製，理想的含量是10％-15％，增大藥品溶液表麵積或者降低藥品溶液厚度都能夠更好的發揮升華作用。在藥品預凍方麵一般以凍幹箱內(nei) 預凍方式為(wei) 主，將藥品直接放置在樣品艙，凍幹機開始製冷。預凍工藝需要快速冷凍，如果冷凍速度過慢，冷凍過程中容易有較大冰晶出現，甚至會(hui) 導致細胞死亡。另外，在實際冷凍時，晶體(ti) 大小對藥品幹燥速度以及溶解速度同樣有著一定的影響，冷凍時冰晶控製越小，幹燥之後越能夠將藥品的結構反應出來。

02

一次升華階段，屬於(yu) 幹燥的第一階段，這一階段升華溫度與(yu) 藥品的共熔點較為(wei) 接近，如果藥品溫度與(yu) 共熔點相比低出太多，那麽(me) 升華的速度會(hui) 受到非常大影響，最終延長幹燥時間。

在冷凍幹燥過程中還需要做好凍幹箱內(nei) 壓強(真空度)的控製，確保凍幹箱內(nei) 的壓強處於(yu) 合適的範圍，壓強過高或過低均不利於(yu) 幹燥。

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二次升華階段，屬於(yu) 幹燥的第二階段，該階段是藥品中冰升華之後藥品內(nei) 部還會(hui) 殘留少量水分，可以采用迅速加溫至最高允許溫度方式，這樣能夠將殘餘(yu) 的少量水分有效去除，使解吸幹燥時間得到明顯減少。

為(wei) 了減少幹燥時間，迅速升溫，還可以適當的改動板層傳(chuan) 熱，一般以控製箱內(nei) 壓強方式為(wei) 主，產(chan) 品達到預設溫度後，先恢複真空，最大限度減少產(chan) 品內(nei) 殘餘(yu) 水分。產(chan) 品在生產(chan) 過程中如果溫度達到上限，且上限溫度持續時間超過2h，那麽(me) 就能夠結束凍幹，閉合冷凝器以及凍幹箱閥門。如果此時凍幹箱內(nei) 壓強有明顯升高，那麽(me) 需要提高重視，分析壓強升高的原因。

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後處理階段，在完成藥品的凍幹之後，對凍幹箱進行摻氣(釋放真空，摻入無菌幹燥的空氣)、全壓塞操作(如凍幹品為(wei) 西林瓶加半壓塞物料時)，之後出箱保存或進入下一工序。部分藥品可能會(hui) 與(yu) 控製中的物質發生反應，藥品性能改變，針對這部分藥品可以采取摻入氮氣替代空氣的方式。

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